Encuentran que una proteína asociada con patologías del sistema nervioso modifica las estructuras sinápticas de las neuronas en un modelo animal de enfermedad

La revista PNAS publica un trabajo realizado por la doctora Olga Varea, recientemente incorporada en el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza. Esta investigadora desarrolló en el grupo del Dr. Penzes perteneciente a Feinberg School of Medicine en la universidad Northwestern University of Chicago  el estudio de la función de Caspr2, una proteína que pertenece a la familia de las neurexinas y que está relacionada con diferentes enfermedades del sistema nervioso.

Caspr2 se ha situado principalmente como componente de la interacción entre neurona y glía en el sistema nervioso periférico sin embargo su función en el cerebro, en donde la proteína es abundante, sigue siendo desconocida. Los resultados recientemente publicados por esta investigadora muestran la distribución de Caspr2 en las neuronas de la corteza cerebral y más concretamente en un compartimento esencial para la señalización sináptica excitatoria: las espinas dendríticas.

Las espinas dendríticas son pequeñas protuberancias post-sinápticas situadas a lo largo de cada dendrita de las neuronas piramidales que juegan un papel fundamental en procesos cerebrales como el aprendizaje y la memoria. En ellas, existe una alta densidad de receptores de neurotransmisores (entre ellos receptores tipo AMPA) además de proteínas que regulan la activación y la localización de los mismos, y moléculas esenciales en el mantenimiento de la estructura. Son estructuras con una gran plasticidad tanto morfológica como numérica que responde a diversos factores, entre ellos, la actividad neuronal (LTP,LTD) o determinadas condiciones fisiopatológicas.

En los últimos años ha aumentado el interés por el estudio de aquellas proteínas que puedan estar relacionadas con la plasticidad de las espinas dendríticas. Esto se debe a que a partir de estudios genéticos de pacientes con enfermedades del desarrollo neuronal y enfermedades neurodegenerativas se han encontrado numerosas alteraciones genómicas en muchos componentes de la sinapsis, alimentando la hipótesis inicial de una comunicación deficiente entre neuronas y entre áreas cerebrales en dichas enfermedades. Entre estas nuevas dianas de estudio obtenidas mediante análisis genético se encuentra Caspr2, asociada con desórdenes de autismo (ASD), discapacidad intelectual, esquizofrenia o Alzheimer.

El grupo de investigación del Dr. Penzes ha utilizado como modelo de ASD la colonia de ratones deficientes en Caspr2, Caspr2 KO, que presentan entre otros rasgos: hiperactividad, déficit de lenguaje, convulsiones y déficit de sociabilización, todas ellas características propias de desórdenes de autismo. De estos ratones se obtuvieron y cultivaron neuronas de la corteza cerebral hasta conseguir neuronas en diferentes fases del desarrollo que fueron manipuladas posteriormente por los investigadores.

Los resultados obtenidos por estos investigadores sugieren que Caspr2 ejerce un papel en el control y mantenimiento de la morfología de las neuronas. Los autores muestran cómo la ausencia de Caspr2 da lugar a neuronas con un menor número de espinas dendríticas y que la eliminación de Caspr2 en neuronas maduras da lugar a una reducción de la complejidad del árbol dendrítico de las neuronas piramidales de la corteza cerebral. Pero además, Caspr2 podría regular el tráfico y la función de los receptores de glutamato tipo AMPA. Utilizando microscopía confocal y sistemas de súper-resolución, se muestra cómo Caspr2 y la subunidad GluA1 del receptor de glutamato AMPA se encuentran en las espinas dendríticas de las neuronas. Los receptores AMPAen condiciones normales se sitúan en la membrana plasmática de las espinas dendríticas y siguen un ciclo de internalización y exposición a neurotransmisores. Se observó sin embargo que las neuronas Caspr2 KO presentan unos agregados aberrantes de GluA1 en el soma celular y tráfico defectuoso del mismo dando lugar a una disminución de la cantidad de esta subunidad presente en las espinas dendríticas. Curiosamente, se han descrito agregados similares en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y el Parkinson.

Los autores apuntan a la existencia de mecanismos comunes entre enfermedades del desarrollo y enfermedades neurodegenerativas.

En definitiva, los datos obtenidos ayudan a comprender las posibles funciones de Caspr2 en la sinapsis neuronal en situaciones fisiológicas y en patologías del desarrollo del sistema nervioso, y abren nuevas perspectivas acerca de los mecanismos de acción de las proteínas implicadas en dichas enfermedades.

Olga Varea obtuvo el título de doctor en el Centro de Biología Molecular ¨Severo Ochoa¨, en la Universidad Autónoma de Madrid y se incorporó en el grupo de Dr. Penzes en Northwestern University of Chicago para estudiar la posible implicación de Caspr2 en la sinapsis neuronal y analizar los mecanismos de señalización de Caspr2 en la membrana plasmática. Parte de los resultados obtenidos se han publicado en la revista PNAS [PMCID: PMC4434727]. Actualmente trabaja en el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos-BIFI de la Universidad de Zaragoza.

Synaptic abnormalities and cytoplasmic glutamate receptor aggregates in contactin associated protein-like 2/Caspr2knockout neurons. Olga Varea^a, Maria Dolores Martin-de-Saavedra^a, Katherine J. Kopeikina^a, Britta Schürmann^a, Hunter J. Fleming^a,  Jessica M. Fawcett-Patel^a, Anthony Bach^a, Seil Jang^b, Elior Peles^c, Eunjoon Kim^b,^d, and Peter Penzes^a,^e,¹ PNAS   2015 May 12;112(19):6176-81.